艾滋病发现历程之出走的学术大咖
日期:2020-04-27  来源:转化医学平台

  最近HIV发现者之一,诺奖得主吕克﹒蒙塔尼耶(Luc Montagnier)由于种种不当言论,被饶毅怒怼,这位诺奖得主这下在中国是彻底出名了。 毕竟是诺奖得主,我们不能 忽视他为人类做出的贡献,在此,我们顺便普及一下 人类免疫缺陷病毒(HIV)的发现过程。 The Discovery of HIV as the Cause of AIDS 科学的前进的道路往往荆棘密布。通常会有许多意想不到的坎坷。发现AIDS的病原,人类免疫缺陷病毒(HIV)的过程也是如此。

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  T淋巴细胞被HIV感染 在1970年代后期,许多人都认为由微生物(包括病毒)引起的流行病不再对工业化国家构成威胁。另外,病毒也不会引起任何人类癌症,也没有诸如逆转录病毒之类的东西感染人类。幸运的是,科学家们在1981年发现第一批艾滋病患者之前便做好了“准备”。 其一是科学家在研究乳腺癌和白血病的过程中发现了逆转录病毒(human T-cell leukemia virus types 1 and 2 (HTLV-1 and HTLV-2)),并最终发现了逆转录酶,一种重要的工具酶。其二是T淋巴细胞的体外培养, 包括T细胞生长因子(现在称为白细胞介素2)的发现和应用,以及证明了干扰素在抑制小鼠细胞中逆转录病毒产生中的作用,并实现逆转录病毒的培养。 面对艾滋病迷局, 人们一直在寻找致病源头,直到1982年仍然没有明确答案。当时,艾滋病已经显示为一种持久性疾病,在接触该病原后(主要通过血液或性活动),需要相当长一段时间机体才会进入严重的免疫功能低下的状态(以机会性感染或癌症为特征)。 当时调查了 诸多因素(真菌,化学物质,甚至白细胞的自身免疫性)作为可能导致AIDS的原因。初期的研究过程中发现了一些重要线索。首先,通过生物学标记证实:AIDS病人体内携带CD4表面抗原的T细胞亚群水平的降低。这要得益于米尔斯坦(Milstein)和科勒(Kohler)在几年前利用特异性单克隆抗体鉴定出CD4和其他CD分子。 有关CD4+ T细胞亚群的发现,提示这种病原是针对该种细胞的,而之前发现的HTLV就是这种病原。此外,在一些动物模型中,淋巴逆转录病毒不仅引起白血病或淋巴瘤,而且还引起艾滋病样的综合症。同时,HTLV通过血液和性活动以及从母亲传给婴儿而传播,这与蒙塔尼耶团队在早期了解到的艾滋病流行病学研究是一致的。 另一方面,疾病控制与预防中心(CDC)报告了仅接输入凝血因子的血友病患者导致感染AIDS病例,这似乎消除了这种病原体是一种比病毒大的微生物的可能性。

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  根据以上证据,蒙塔尼耶团队和波士顿Max Essex的课题组开始各自寻找艾滋病患者中的HTLV样病毒。逆转录病毒引起艾滋病的理论是正确的,但是关于它是HTLV近亲的假说被证明是错误的。在贝塞斯达,应用分子探针和免疫探针的研究似乎倾向于AIDS病原是HTLV-1的变体。实际上,一些AIDS患者同时感染HTLV-1,这使得对引起艾滋病的病毒的研究调查变得复杂。 1983年初,在白细胞介素2和抗干扰素血清的应用下,蒙塔尼耶团队在巴黎从培养的T淋巴细胞中获得了明确的分离株,该T淋巴细胞源自患者的淋巴结活检标本。淋巴结病被认为是艾滋病的早期症状。该病毒在抗原性和形态上被证明与HTLV不同,但只能在新鲜的T淋巴细胞培养物中繁殖,而不能在永久性T细胞系中繁殖,只有来自完全发病的AIDS患者的某些病毒分离株才能在永久细胞系中快速生长。 这项技术于1983年底在贝塞斯达(Bethesda)首次实现。在Bethesda实验室中一些能在连续细胞系中生长的毒株中,一个是来自巴的黎卡波西肉瘤患者的第三分离株具有超强的复制能力,甚至污染了很多个实验室,直到1991年由于使用了聚合酶链反应技术才解决污染问题。

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  查明艾滋病的病因是一个独特的挑战,因为与导致过去流行病(或最近的严重急性呼吸道综合症,指的是SARS)的其他病毒性疾病不同, 艾滋病的特征是在感染发生数年后才出现临床症状。 患者通常还伴有许多其他感染。因此,必须建立病原与疾病的特殊联系。这种联系(尤其是在贝塞斯达)是通过反复从艾滋病患者中分离出HIV来实现的。 发现HIV病毒在T细胞系中的生长是一个重大发现,促进了对HIV血液检测的发展。血液检测于1985年在输血中心开始使用,并提供了令人信服的证据证明HIV感染与艾滋病之间的关联。 血液检测推动了在1984年底对该病毒的遗传物质进行克隆和分子鉴定,这清楚地证明了该新病毒属于慢病毒的亚家族。这一发现反过来为特定药物和疫苗的设计开辟了道路。

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  一些其他间接证据也表明,HIV是AIDS的病因。如在1984年,证明了HIV对CD4 + T细胞亚群的高度嗜性;从不同艾滋病患者体内分离的病毒与HIV高度一致,且能够在导致非人类灵长类动物(特别是猕猴)发生AIDS的疾病。 因此,艾滋病病毒和艾滋病之间的因果关系在 1984年被科学和医学界所接受,并通过后来在西非艾滋病患者体内分离的 2型艾滋病毒得到了进一步证实。这种关系也得到了特异性抑制HIV酶的药物的临床疗效的支持,并且证明了一种HIV感染共受体(CCR5)的突变使某些人对HIV感染和艾滋病具较强的抵抗力。 蒙塔尼耶团队在艾滋病方面的经验突显了基础研究的重要性,基础研究为蒙塔尼耶的工作提供了关键的技术和理论工具,使得在首次描述该疾病后不到三年的时间里找到病因。 这样的工作需要大量研究人员的工作,我们在其他文章中提到了许多科学家的贡献。我们要清楚的是发现传染病的起因是其根除该传染病的开始而不是终点。艾滋病毒的鉴定使我们能够通过阻断AIDS的输血传播,制定合理的预防政策,并设计有效的抗病毒疗法。 但是,这些疗法仍无法彻底治愈,由于缺乏治疗方法和预防性疫苗,许多国家的流行情况不容乐观。此外,我们必须认识到,我们还没有也不可能发现或预测所有潜在的新病原体。最后,一个应该明确的是,科学家和临床医生之间的有效合作必不可少,即使在存在利益竞争的情况下。 尽管这位大牛取得过令世界瞩目的成就,然而近些年蒙塔尼耶已经彻底走歪了。从2013年至今, 这位诺奖大咖就发表了一篇文章,就是他那著名的伪科学猜想

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  2010年,Science的每周新闻里报道了他,要知道Science这种顶级牛刊一般的新闻是不发的。看看这题目:French Nobelist Escapes "Intellectual Terror" to Pursue Radical Ideas in China。 只可意会不可翻译,咋看都觉得讽刺意味浓厚 再看这张图片显示的是一个气功的网页,展示了一段题目叫“诺奖大咖证实水是有记忆的”视频,用气功这个伪科学来证明他的伪科学是再恰当不过了。